依從性差是目前抗高血壓治療要解決的主要問題之一。

  理想的抗高血壓藥物最好能具備以下特點：有效降低血壓，不產生耐藥性；不良反應少，無嚴重不良反應，不影響患者的生活質量；不增加或甚至能改善心血管疾病的危險；能逆轉靶器官的損害；服用方便，最好每日服用一次即能控制24小時的血壓；價格便宜。

  經(jīng)過幾十年的發(fā)展，抗高血壓藥物已從早期的噻嗪類利尿劑、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑和血管緊張素轉換酶抑制劑（普利類），發(fā)展到了血管緊張素受體阻滯劑（沙坦類）。沙坦類抗高血壓藥物克服了普利類抗高血壓藥物可能產生的不良反應，其作用更具特異性，是目前新一代極具競爭力的抗高血壓治療藥物。

  由于高血壓往往合并其他心血管疾病，病情十分復雜，患者需長期服藥，而單藥治療通常很難避免產生一些副作用，患者用藥的依從性存在較大問題。

  基于抗高血壓治療的現(xiàn)狀和臨床需求，當前抗高血壓藥物研發(fā)主要向新作用靶點、緩控釋技術、固定復方制劑三大方向發(fā)展。

  新作用靶點

  腎素抑制劑　腎素作為RAAS系統(tǒng)(腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng))的起始步驟，可通過直接抑制其活性而阻斷RAAS系統(tǒng)的病理作用。腎素抑制劑代表品種為阿利吉侖，它是一種非肽類腎素抑制劑，由諾華公司開發(fā)，2007年獲美國FDA批準上市。2010年，阿利吉侖+氨氯地平+氫氯噻嗪復方制劑在美國獲批上市。2011年，阿利吉侖的全球銷售額達5.57億美元。

  內皮素a受體（ETAR）拮抗劑　內皮素對心臟、腎臟和血管系統(tǒng)有潛在的損害作用，內皮素a受體阻滯劑有望成為一種治療高血壓的新型藥物。代表品種Darusentan最初由雅培公司和賽諾菲公司聯(lián)合開發(fā)，后轉讓給吉利德。據(jù)2012年的臨床試驗結果，與安慰劑相比，Darusentan可使患者收縮壓和舒張壓下降，且不會引起患者安靜時心率增加。然而，在之后的一項長期臨床研究中，與安慰劑比較發(fā)現(xiàn)，患者的坐位收縮壓并無明顯下降，故目前該藥已終止在降壓領域的研發(fā)。

  一氧化氮供體　一氧化氮是一種強效血管擴張劑，但由于存在作用時間短、快速耐受性差以及頭痛等不良反應，其在高血壓治療中的使用受限。目前研發(fā)的直接一氧化氮釋放劑——亞硝基鈷銨尚在臨床前期研究中。

  其他抗高血壓在研新藥還包括ACE2激活劑、氨基肽酶A抑制劑QGC001等。

  緩控釋技術

  為了克服一些降壓藥物半衰期短、需多次服用的缺點，許多公司開發(fā)了緩控釋抗高血壓藥

  物，如非洛地平被制成緩釋制劑后，患者每天服藥次數(shù)減少。非洛地平緩釋劑上市后迅速占領市場，1999年銷售額達到4.52億美元，并在中國市場迅速打開局面。德國拜耳公司生產的硝苯地平緩釋片，在國際和國內市場上均占有一定份額。

  固定復方制劑

  鑒于現(xiàn)有單一藥物存在的問題以及開發(fā)新作用機制的抗高血壓藥物面臨的挑戰(zhàn)，固定復方制劑應運而生。固定復方制劑具有多個優(yōu)點：幾種藥物協(xié)同作用可提高降壓療效；減少每種藥物的單劑量，降低其副作用，或使一些副作用互相抵消，患者血壓下降較為平穩(wěn)。同時，與多種單一藥物一起使用相比，固定復方制劑有助于增加患者的依從性。

  過去15年間，全球已經(jīng)有很多由兩種或多種藥物組成的固定劑量復方藥物獲批上市。目前處于研發(fā)后期的抗高血壓復方制劑見表。

  從表中可以看出，處于三期臨床試驗的復方抗高血壓藥物大部分為包含一種ARB的兩藥或三藥復方藥物，如ARB+CCB、ARB+利尿劑、ARB+他汀、ARB+CCB+他汀。在上述所有兩藥或三藥復方產品中，氨氯地平是優(yōu)先考慮的藥物之一。

  固定劑量組合的治療方案也更容易為患者所接受，因其減少了患者住院治療的幾率，有利于節(jié)省醫(yī)療費用，同時也為藥企提供了一個新的研發(fā)機會。但由于心血管藥物對安全性要求極高，臨床試驗要求開展的項目較多，因此，開發(fā)新的抗高血壓藥物，研發(fā)周期相對較長，且費用高、風險大，這就要求藥企要做好前期調研和立項工作。  【作者單位：華諾通（北京）醫(yī)藥科技有限公司】