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    核心提示：相比原研創(chuàng)新藥的研制成功往往需要10余年的時(shí)間和動(dòng)輒十億美元的資金支持而言，仿制藥（通用名藥）企業(yè)由于可以引用原研藥申請(qǐng)中已經(jīng)得到證實(shí)的安全性和有效性，只需證明仿制藥與原研藥具有相同的有效成分、劑型、藥效及生物等效性即可，因而具有生產(chǎn)投資小、周期短并且見(jiàn)效快等特點(diǎn)，大大降低了研發(fā)成本。中國(guó)作為一個(gè)發(fā)展中國(guó)家，鼓勵(lì)為市場(chǎng)提供優(yōu)質(zhì)低成本的仿制藥是一項(xiàng)基本國(guó)策。

    相比原研創(chuàng)新藥的研制成功往往需要10余年的時(shí)間和動(dòng)輒十億美元的資金支持而言，仿制藥(通用名藥)企業(yè)由于可以引用原研藥申請(qǐng)中已經(jīng)得到證實(shí)的安全性和有效性，只需證明仿制藥與原研藥具有相同的有效成分、劑型、藥效及生物等效性即可，因而具有生產(chǎn)投資小、周期短并且見(jiàn)效快等特點(diǎn)，大大降低了研發(fā)成本。中國(guó)作為一個(gè)發(fā)展中國(guó)家，鼓勵(lì)為市場(chǎng)提供優(yōu)質(zhì)低成本的仿制藥是一項(xiàng)基本國(guó)策。

    全球仿制藥巨頭邁蘭的總裁Tony Mauro稱，不管仿制藥在哪個(gè)國(guó)家生產(chǎn)或者由誰(shuí)制造，與原研藥具有相似的療效是整個(gè)仿制藥行業(yè)的根基，一旦某個(gè)仿制藥品種的療效被質(zhì)疑，帶來(lái)的挑戰(zhàn)都是全行業(yè)的，因此仿制藥一致性評(píng)價(jià)是相當(dāng)重要的一個(gè)議題。仿制藥想要獲得批準(zhǔn)，證明其與對(duì)應(yīng)的原研藥在人體內(nèi)的生理指標(biāo)一致極為關(guān)鍵，也就是說(shuō)在強(qiáng)調(diào)一致性評(píng)價(jià)時(shí)繞不開(kāi)生物等效性這一課題。以化藥為例，我國(guó)藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定，屬于注冊(cè)分類5的(緩控釋等除外)和注冊(cè)分類6的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行18～24例的生物等效性試驗(yàn)。生物等效性試驗(yàn)是藥品研發(fā)及評(píng)價(jià)中非常重要的試驗(yàn)研究工作，試驗(yàn)結(jié)果是否與原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品一致，也直接決定了仿制藥是否能夠獲準(zhǔn)上市的命運(yùn)。生物等效性試驗(yàn)是評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物制劑的吸收程度及吸收速度與參比藥物制劑的差異是否在可接受范圍的試驗(yàn)。如果試驗(yàn)藥物與參比藥物生物等效，則可以認(rèn)為二者具有一致的安全性和有效性。參比藥物是試驗(yàn)的標(biāo)桿，參比藥物的選擇是否恰當(dāng)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)論及能否獲批極為重要。

    美國(guó)是國(guó)際藥品標(biāo)準(zhǔn)的領(lǐng)先者，早在1984年美國(guó)就簽署了“藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期補(bǔ)償法”，即《Hatch-Waxman法案》。核心內(nèi)容即通過(guò)加快通用名藥的審批來(lái)鼓勵(lì)藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)延長(zhǎng)藥品專利期來(lái)彌補(bǔ)品牌藥由于藥品開(kāi)發(fā)所失去的有效專利時(shí)間。橙皮書(shū)(Orange Book)為適應(yīng)該法案應(yīng)運(yùn)而生。其中對(duì)通用名藥審批中的參比藥物有嚴(yán)格的要求，它是FDA鑒定作為通用名藥進(jìn)行治療等效性評(píng)價(jià)時(shí)參照的標(biāo)準(zhǔn)藥物，除個(gè)別因素外，規(guī)定通用名藥只能將其作為進(jìn)行體內(nèi)或體外治療等效性的標(biāo)準(zhǔn)。僅以目前風(fēng)頭最勁的企業(yè)吉利德為例，目前該公司有16個(gè)產(chǎn)品的多個(gè)劑型進(jìn)入橘皮書(shū)目錄，作為FDA認(rèn)可的參比藥品，當(dāng)仿制藥企業(yè)或想進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的非美國(guó)本土藥企生產(chǎn)此類產(chǎn)品(當(dāng)然需在專利到期后)的仿制藥物時(shí)，需以其作為參比藥物。

    吉利德被批準(zhǔn)用作生物等效性試驗(yàn)的參比藥物(處方藥)
    2014年FDA又推出了解決生物類似藥的參比對(duì)象問(wèn)題的紫皮書(shū)，確定了官方認(rèn)可的生物類似藥的參比生物藥品，為生物類似藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。其實(shí)強(qiáng)調(diào)參比藥物需選擇原研藥，是為了避免誤差傳遞及遞加因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。因?yàn)樯锏刃耘卸?biāo)準(zhǔn)是統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的一個(gè)可接受范圍，并不是嚴(yán)格意義上的完全一致。如反映吸收程度的指標(biāo)AUC的等效判定范圍為80~125%，當(dāng)?shù)谝患曳轮扑幤髽I(yè)的產(chǎn)品的吸收度達(dá)到原研藥的下限時(shí)，原則上認(rèn)可二者的生物等效性;而從第二家仿制藥企業(yè)開(kāi)始，如果不以原研藥而是以首仿或其他仿制藥為參比藥物，當(dāng)其吸收度也達(dá)到其參比藥物的下限時(shí)，本可認(rèn)為二者等效，但與原研藥的吸收度差距甚遠(yuǎn)，因而其生物等效性的結(jié)果就會(huì)大打折扣，其臨床療效得不到保障。

    目前我國(guó)是一個(gè)仿制藥大國(guó)而非仿制藥強(qiáng)國(guó)，與印度相比還有差距。2013年為落實(shí)《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中全面提高仿制藥質(zhì)量的工作部署，CFDA出臺(tái)了仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案。隨著工作的進(jìn)一步推進(jìn)，仿制藥參比制劑目錄會(huì)逐步建立并完善，進(jìn)而會(huì)提升我國(guó)仿制藥整體水平，從而成為真正的仿制藥強(qiáng)國(guó)。