核準(zhǔn)日期：2015年08月18日

修改日期：2016年04月01日

修改日期：2016年05月11日

修改日期：2019年03月26日

注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉說明書

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

【藥品名稱】

通用名稱：注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉

英文名稱： Cefoperazone Sodium and Tazobactam Sodium for Injection

漢語拼音：Zhusheyong Toubaopaitongna Tazuobatanna

【成份】 

    本品為復(fù)方制劑，處方中頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉[頭孢哌酮（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂ )和他唑巴坦（C₁₀H₁₂N₄O₅S )]標(biāo)示量之比為4：1， 不含其他輔料。

【性狀】

本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭；有引濕性。

【適應(yīng)癥】

僅用于治療由對(duì)頭孢哌酮單藥耐藥、對(duì)本品敏感的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起的中、重度感染。在用于治療由對(duì)頭孢哌酮單藥敏感菌與對(duì)頭孢哌酮單藥耐藥、對(duì)本品敏感的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌引起的混合感染時(shí)，不需要加用其他抗生素。

下呼吸道感染：由產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌和其他鏈球菌、肺炎克雷伯菌和其他克雷伯菌屬、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等敏感菌所致的肺炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性支氣管炎、肺膿腫和其他肺部感染。

泌尿生殖系統(tǒng)感染：由產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、變形桿菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌、葡萄球菌屬等敏感菌所致的急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎急性發(fā)作、復(fù)雜性尿路感染、子宮內(nèi)膜炎、淋病和其他生殖道感染。

腹腔、盆腔感染：由產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌屬細(xì)菌、大腸埃希菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌屬、擬桿菌消化鏈球菌、梭狀芽孢桿菌所致的腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其他腹腔內(nèi)感染、盆腔炎等。

其他感染：對(duì)以上產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌所致的敗血癥，腦膜炎雙球菌和流感嗜血桿菌所致的腦膜炎、重癥皮膚和軟組織感染。

【規(guī)格】

（1）1.0g（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂   0.8g與C₁₀H₁₂N₄O₅S  0.2g）

（2）2.0g（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂  1.6g與C₁₀H₁₂N₄O₅S  0.4g）

【用法用量】

靜脈滴注。先用氯化鈉注射液或滅菌注射用水適量（5~10ml）溶解，然后再加5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液150~250ml稀釋供靜脈滴注，滴注時(shí)間為30~60分鐘，每次滴注時(shí)間不得少于30分鐘。療程一般7~10天（重癥感染可以適當(dāng)延長(zhǎng)）。

成人用量：每次2g，每8小時(shí)或12小時(shí)靜脈滴注1次。嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐消除率<30ml/min），每12小時(shí)他唑巴坦的劑量應(yīng)不超過0.5g。

【不良反應(yīng)】

通?；颊邔?duì)本品的耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度，停藥后，不良反應(yīng)會(huì)消失。

1、胃腸道：與使用其他β-內(nèi)酰胺類抗生素一樣，本品最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)。最常見是稀便、腹瀉，其次是惡心和嘔吐。

2、皮膚反應(yīng)：本品可引起過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為斑丘疹、蕁麻疹、嗜酸粒細(xì)胞增多和藥物熱。

3、血液：長(zhǎng)期使用本品有導(dǎo)致可逆性中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、凝血酶原活力降低、低凝血酶原血癥、凝血障礙、出血，可用維生素K預(yù)防和控制。

4、實(shí)驗(yàn)室異?，F(xiàn)象：少數(shù)病例有天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血膽紅素一過性增高。

5、其他不良反應(yīng)：偶有出現(xiàn)頭痛、寒戰(zhàn)發(fā)燒、輸注部位疼痛和靜脈炎。

【禁忌】

對(duì)本品任何成份或其他β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】

警告：

已有注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉有關(guān)的嚴(yán)重出血包括致死情況的報(bào)告。需監(jiān)測(cè)出血、血小板減少和凝血障礙跡象。如果有不明原因的持續(xù)性出血，應(yīng)立即停藥。

少數(shù)患者使用本品治療后出現(xiàn)了導(dǎo)致凝血障礙的維生素K缺乏，其機(jī)制很可能與合成維生素的腸道菌群受到抑制有關(guān)，包括營(yíng)養(yǎng)不良、吸收不良（如肺囊性纖維化患者）、酒精中毒患者和長(zhǎng)期靜脈輸注高營(yíng)養(yǎng)制劑在內(nèi)的患者存在上述危險(xiǎn)。有低凝血酶原血癥（伴隨出血或無出血）的報(bào)告。維生素K缺乏會(huì)引起出血傾向。應(yīng)監(jiān)測(cè)上述這些患者以及接受抗凝血藥治療患者的凝血酶原時(shí)間，需要時(shí)應(yīng)另外補(bǔ)充維生素K。

出血的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素可能包括有臨床意義出血風(fēng)險(xiǎn)增加的損傷或病癥，例如近期發(fā)生過腦梗塞（缺血性或出血性）；近期有出血的活動(dòng)性消化性潰瘍；自發(fā)性或獲得性止血平衡受損的患者；伴隨凝血障礙和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝臟疾?。幌到y(tǒng)性合并使用已知影響止血的藥物治療。

1、使用本品前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者對(duì)青霉素類、頭孢菌素類及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類藥物有無過敏史。對(duì)青霉素類抗生素過敏者慎用。治療中，如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥。嚴(yán)重過敏反應(yīng)者，應(yīng)立即給予腎上腺素急救，給氧，靜注皮質(zhì)激素類藥物。

2、本品為鈉鹽，需要控制鹽攝入量的患者使用本品時(shí)，應(yīng)定期檢查血清電解質(zhì)水平；對(duì)于同時(shí)接受細(xì)胞毒藥物或利尿劑治療的患者，要警惕發(fā)生低鉀血癥的可能。

3、肝、腎功能減退及嚴(yán)重膽道梗阻的患者，使用本品時(shí)需調(diào)整用藥劑量與給藥間期，并應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度。

4、在使用本品進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間治療時(shí)，應(yīng)定期檢查患者肝、腎、血液等系統(tǒng)功能。

5、患者在應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)避免飲用含有酒精的飲料。也應(yīng)避免如鼻飼等胃腸外給予含酒精成份的高營(yíng)養(yǎng)制劑。

6、與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能變化。

7、 對(duì)診斷的干擾：用硫酸銅法進(jìn)行尿糖測(cè)定時(shí)可出現(xiàn)假陽性反應(yīng)，直接抗球蛋白（Coombs）試驗(yàn)呈陽性反應(yīng)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦、哺乳期婦女慎用。

【兒童用藥】

兒童用藥的安全性和有效性尚不明確。必須使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。

【老年用藥】

老年人呈生理性的肝、腎功能減退，因此應(yīng)慎用本品并需調(diào)整劑量。

【藥物相互作用】

1、本品與能產(chǎn)生低凝血酶原血癥、血小板減少或胃腸道出血的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，要考慮這些藥物對(duì)凝血功能以及出血危險(xiǎn)性增加的影響。

2、與氨基糖苷類抗生素(慶大霉素和妥布霉素)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌的某些敏感菌株有協(xié)同作用。但本品與氨基糖苷類抗生素之間存在物理性配伍禁忌，因此兩種藥液不能直接混合。如需聯(lián)合使用，可按順序分別靜脈滴注這兩種藥物。滴注時(shí)應(yīng)使用不同的靜脈輸液管，或在滴注間期，用另一種已獲批準(zhǔn)的稀釋液充分沖洗先前使用過的靜脈輸液管。此外，應(yīng)盡可能延長(zhǎng)兩種藥物給藥的間隔時(shí)間。

3、與下列藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可能引起出血：抗凝藥肝素、香豆素或茚滿二酮衍生物、溶栓藥、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥(尤其是阿司匹林、二氟尼柳或其他水楊酸制劑)及磺吡酮等。

4、本品與復(fù)方乳酸鈉注射液或鹽酸利多卡因注射液混合后出現(xiàn)配伍禁忌。因此應(yīng)避免在初步溶解時(shí)使用該溶液，但可采用兩步稀釋法。即先用滅菌注射用水進(jìn)行初步溶解，然后再用復(fù)方乳酸鈉注射液或鹽酸利多卡因注射液作進(jìn)一步稀釋，從而得到能夠相互配伍的混合藥液。

5、與下列藥物注射劑也有配伍禁忌：多西環(huán)素、甲氯芬酯、阿馬林、鹽酸羥嗪、普魯卡因胺、氨茶堿、丙氯拉嗪、細(xì)胞色素C、噴他佐辛、抑肽酶等。

【藥物過量】

尚不明確。

【藥理毒理】

藥理作用：

本復(fù)方的抗菌成份為頭孢哌酮和他唑巴坦，頭孢哌酮為第三代頭孢菌素類抗生素，通過抑制敏感細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成而達(dá)到殺菌作用。他唑巴坦除對(duì)奈瑟菌科和不動(dòng)桿菌外，對(duì)其他細(xì)菌無抗菌活性，但是他唑巴坦對(duì)由β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)重要的β-內(nèi)酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐藥菌對(duì)青霉素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，并且他唑巴坦與青霉素類和頭孢菌素類抗生素具有明顯的協(xié)同作用。由于他唑巴坦可與某些青霉素結(jié)合蛋白相結(jié)合，因此敏感菌株可能對(duì)本復(fù)方制劑的敏感性較單用頭孢哌酮時(shí)更強(qiáng)。

毒理研究：

目前尚無本復(fù)方的遺傳毒性、生殖毒性和致癌性研究資料，各單藥的毒理研究可參考以下相關(guān)資料。

遺傳毒性：

頭孢哌酮：體內(nèi)、體外的遺傳毒性研究均未發(fā)現(xiàn)本品有致突變作用；人淋巴細(xì)胞的染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陰性，但在進(jìn)行本品的全血細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)染色體斷裂增多。

他唑巴坦鈉：他唑巴坦鈉在333μg/ml血濃度時(shí)，微生物突變?cè)囼?yàn)的結(jié)果為陰性；濃度為2000μg/ml時(shí)，程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果為陰性；5000μg/ml時(shí)，中國(guó)倉鼠卵細(xì)胞HPRT點(diǎn)基因突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陰性；在以小鼠淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)行的點(diǎn)突變?cè)囼?yàn)中，他唑巴坦鈉在≥3000μg/ml時(shí)，結(jié)果為陽性；900μg/ml時(shí)，BALB/c-3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)結(jié)果為陰性；在以中國(guó)倉鼠肺細(xì)胞進(jìn)行的體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)中，他唑巴坦鈉3000μg/ml時(shí)的結(jié)果為陰性；大鼠靜脈注射他唑巴坦鈉劑量高達(dá)5000mg/kg（按體表面積mg/m²計(jì)，相當(dāng)于人推薦日用最大劑量的23倍）時(shí)，沒有產(chǎn)生染色體畸變作用。

生殖毒性：

頭孢哌酮：頭孢哌酮皮下注射1000mg/kg/日（約為成人平均劑量的16倍）可導(dǎo)致大鼠睪丸重量降低，精子生成受到抑制，生殖細(xì)胞數(shù)量減少和滋養(yǎng)細(xì)胞胞漿內(nèi)空泡形成。在劑量為100~1000mg/kg/日范圍內(nèi)，其損害的嚴(yán)重程度與劑量相關(guān)。低劑量可引起精子細(xì)胞輕微減少，在成年大鼠中未觀察到此改變。除最高劑量外，這種組織學(xué)損害在各劑量組中均為可逆性的。盡管如此，這些試驗(yàn)并未對(duì)大鼠以后的生殖功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。尚未確定上述發(fā)現(xiàn)與人體的關(guān)系。

他唑巴坦鈉：給予大鼠他唑巴坦鈉劑量約為人推薦用最大劑量（1.5g/天）3倍時(shí)（按體表面積計(jì)），對(duì)大鼠的生育力沒有損害?；W(xué)研究顯示：給予小鼠和大鼠他唑巴坦鈉，劑量分別為人用劑量的6和14倍（按體表面積計(jì)）時(shí)，對(duì)胎兒沒有傷害。他唑巴坦鈉可透過大鼠的胎盤屏障，胎兒體內(nèi)的他唑巴坦鈉濃度約為母體血漿藥物濃度的10%或更低。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

靜脈滴注頭孢哌酮/他唑巴坦2.0g后，頭孢哌酮T_1/2β為2.23±0.67（hr）、C_max為181.52±39.94（mg/L）、血漿蛋白結(jié)合率可達(dá)70%~80%。體內(nèi)能較好的分布在各組織和體液中，還可分布到胸水、腹水、羊水、痰液中。腎消除率為28.5ml/min，主要以原形由尿（20%）和膽汁（40%）排泄；他唑巴坦T_1/2β為0.84±0.28（hr）、C_max 為31.52±4.76（mg/L）、血漿蛋白結(jié)合率為20%~23%。能較好的分布在各組織和體液中，胃腸道、膽囊、膽汁、皮膚、前列腺液中均能達(dá)到較高的濃度，約50%~60%以原形由尿排出。

由于他唑巴坦動(dòng)力學(xué)變化與腎功能減退程度相關(guān)，頭孢哌酮?jiǎng)恿W(xué)變化則與肝功能損害程度相關(guān)，在伴有腎功能不全或肝功能損害的患者使用本品后，T_1/2β延長(zhǎng)，消除率降低，分布容積增大。

【貯藏】密閉，在涼暗干燥處（避光并不超過20℃）保存。

【包裝】低硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，1瓶/盒，10瓶/盒。

【有效期】24個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn) YBH02162015

【批準(zhǔn)文號(hào)】  1.0g  國(guó)藥準(zhǔn)字 H20153190  

             2.0g  國(guó)藥準(zhǔn)字 H20153191

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：福安藥業(yè)集團(tuán)慶余堂制藥有限公司

地址：重慶市渝北區(qū)黃楊路2號(hào)

郵政編碼：401121

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