【藥品名稱】

通用名稱：注射用艾司奧美拉唑鈉

英文名稱：Esomeprazole Sodium for Injection

漢語拼音：Zhusheyong Aisi’aomeilazuona

【成份】

本品主要成份為艾司奧美拉唑鈉。

化學(xué)名稱：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

分子式：C₁₇H₁₈N₃O₃SNa

分子量：367.40

輔料：依地酸二鈉、氫氧化鈉。

【性狀】

本品為白色或類白色的塊狀物或粉末。

【適應(yīng)癥】

1、作為當(dāng)口服療法不適用時，胃食管反流病的替代療法。

2、用于口服療法不適用的急性胃或十二指腸潰瘍出血的低?；颊撸ㄎ哥R下Forrest分級Ⅱc-Ⅲ）。

3、用于降低成人胃和十二指腸潰瘍出血內(nèi)鏡治療后再出血風(fēng)險。

【規(guī)格】

40mg（按C₁₇H₁₉N₃O₃S計）

【用法用量】

1.對于不能口服用藥的胃食管反流病患者，推薦每日1次靜脈注射或靜脈滴注本品20～40mg。反流性食管炎患者應(yīng)使用40mg，每日1次；對于反流疾病的癥狀治療應(yīng)使用20mg，每日1次。本品通常應(yīng)短期用藥（不超過7天），一旦可能，就應(yīng)轉(zhuǎn)為口服治療。

2.對于不能口服用藥的Forrest分級IIc-III的急性胃或十二指腸潰瘍出血患者，推薦靜脈滴注本品40mg，每12小時一次，用藥5天。

3.降低成人胃和十二指腸潰瘍出血內(nèi)鏡治療后72小時內(nèi)再出血風(fēng)險。

經(jīng)內(nèi)鏡治療胃及十二指腸潰瘍急性出血后，應(yīng)給予患者80mg艾司奧美拉唑靜脈注射，持續(xù)時間30分鐘，然后持續(xù)靜脈滴注8mg/h 71.5小時。

靜脈治療期結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行口服抑酸治療。

胃或十二指腸潰瘍出血患者伴有肝功能損害的患者需要調(diào)整劑量。伴有輕至中度肝損害（Child-Pugh A和B級），最大持續(xù)滴注速度不超過6mg/h；伴有重度肝損害患者（Child-Pugh C級）最大持續(xù)滴注速度不超過4mg/h。

給藥方法

1.靜脈注射用20mg、40mg劑量：注射液的制備是通過加入5ml的0.9%氯化鈉溶液至本品小瓶中，作為配置溶液。配置溶液靜脈注射時間應(yīng)至少在3分鐘以上。剩余的溶液應(yīng)作丟棄處理。

2.靜脈滴注用20mg、40mg劑量：將上述配置溶液稀釋至100ml的0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注時間應(yīng)在10～30分鐘。剩余的溶液應(yīng)作丟棄處理。

3.降低成人胃和十二指腸潰瘍出血內(nèi)鏡治療后72小時內(nèi)再出血風(fēng)險

80mg劑量：將兩份40mg劑量的配置溶液（濃度為8mg/ml）稀釋在100ml的0.9%氯化鈉溶液中，靜脈注射給藥30分鐘。

8mg/h劑量：將上述經(jīng)0.9%氯化鈉溶液稀釋好的溶液，按8mg/h持續(xù)靜脈給藥71.5小時。

使用指導(dǎo)

配制后的注射用或滴注用液體均是無色至極微黃色的澄清溶液，應(yīng)在12小時內(nèi)使用，保存在30℃以下。從微生物學(xué)的角度考慮最好立即使用。

配伍禁忌

配制溶液的降解對pH值的依賴性很強(qiáng)，因此藥品必須按照使用指導(dǎo)應(yīng)用。本品只能溶于0.9%氯化鈉中供靜脈使用。配制的溶液不應(yīng)與其他藥物混合或在同一輸液裝置中合用。

【不良反應(yīng)】

在艾司奧美拉唑口服或靜脈給藥的臨床試驗(yàn)以及口服給藥的上市后研究中，已確定或懷疑有下列不良反應(yīng)。這些反應(yīng)按照發(fā)生頻率分為以下幾類（常見＞1%，＜10%；偶見＞0.1%，＜1%；罕見＞0.01%，＜0.1%；十分罕見＜0.01%）；頻率不詳（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估算）。

1、眼睛：

偶見：視物模糊。

2、耳和迷路：

偶見：眩暈。

3、皮膚和皮下組織：

常見：給藥部位反應(yīng)*；

偶見：皮炎、瘙癢、皮疹、蕁麻疹；

罕見：脫發(fā)、光過敏；

十分罕見：多形紅斑、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。

頻率不詳：亞急性皮膚型紅斑狼瘡

4、骨骼肌、結(jié)締組織和骨骼：

偶見：髖部、腕部或脊柱骨折；

罕見：關(guān)節(jié)痛、肌痛；

十分罕見：肌無力。

5、呼吸、胸、縱隔：

罕見：支氣管痙攣。

6、消化系統(tǒng)：

常見：腹痛、便秘、腹瀉、腹脹、惡心/嘔吐、胃底腺息肉（良性）；

偶見：口干；

罕見：口炎、胃腸道念珠菌??；

頻率不詳：顯微鏡下結(jié)腸炎、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉。

7、肝膽系統(tǒng)：

偶見：肝酶升高；

罕見：伴或不伴黃疸的肝炎；

十分罕見：肝衰竭、先前有肝病的患者中出現(xiàn)腦病。

8、腎臟和泌尿系統(tǒng)：

十分罕見：間質(zhì)性腎炎；已有報道在一些患者中合并有腎衰竭。

9、血液和淋巴系統(tǒng)：

罕見：白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥；

十分罕見：粒細(xì)胞缺乏癥、全血細(xì)胞減少癥。

10、免疫系統(tǒng)：

罕見：超敏反應(yīng)如發(fā)熱、血管性水腫和速發(fā)過敏反應(yīng)/休克。

11、代謝和營養(yǎng)紊亂：

偶見：外周水腫；

罕見：低鈉血癥；

頻率不詳：低鎂血癥。重度低鎂血癥可能與低鈣血癥相關(guān)。低鎂血癥也可能與低鉀血癥有關(guān)。

12、神經(jīng)系統(tǒng)：

常見：頭痛；

偶見：頭暈、感覺異常、嗜睡；

罕見：味覺障礙。

13、精神狀態(tài)：

偶見：失眠；

罕見：激動、意識模糊、抑郁；

十分罕見：攻擊、幻覺。

14、生殖系統(tǒng)和乳房：

十分罕見：男子乳腺發(fā)育。

15、給藥部位和一般不適：

罕見：不適、多汗。

*給藥部位反應(yīng)主要見于一項(xiàng)為期3天（72小時）的高劑量暴露量研究。

接受消旋體奧美拉唑(尤其是高劑量)靜脈注射的危重病人曾報道出現(xiàn)不可逆的視覺損傷，但尚未確定因果關(guān)系。

【禁忌】

1、已知對艾司奧美拉唑、其它苯并咪唑類化合物或本品的任何其他成份過敏者禁用。

2、本品禁止與奈非那韋(nelfinavir)聯(lián)合使用：不推薦與阿扎那韋（atazanavir）、沙奎那韋聯(lián)合使用（詳見【藥物相互作用】）。

【注意事項(xiàng)】

1、當(dāng)病人被懷疑患有胃潰瘍或已患有胃潰瘍時，如果出現(xiàn)異常癥狀（如明顯的非有意識的體重減輕、反復(fù)嘔吐、吞咽困難、嘔血或黑便），應(yīng)先排除惡性腫瘤的可能性。因?yàn)槭褂帽酒分委熆蓽p輕癥狀，延誤診斷。

2、使用質(zhì)子泵抑制劑可能會使胃腸道感染(如沙門氏菌和彎曲菌)的危險略有增加（見【藥理毒理】）。

3、不推薦本品與阿扎那韋（見【藥物相互作用】）聯(lián)合使用。如果阿扎那韋與質(zhì)子泵抑制劑必須聯(lián)合使用，阿扎那韋劑量需增至400mg(同時輔以利托那韋100mg)；建議配合密切的臨床監(jiān)測，且本品劑量不應(yīng)超過20mg。

4、艾司奧美拉唑和所有抑酸藥物一樣，由于胃酸減少或胃酸缺乏可能降低維生素B₁₂（氫鈷胺）的吸收。對于長期用藥的患者應(yīng)考慮體內(nèi)維生素B₁₂儲存量減少或維生素B₁₂吸收量降低的風(fēng)險因素。

5、艾司奧美拉唑是一種CYP2C19抑制劑，當(dāng)開始使用或停用艾司奧美拉唑治療時，應(yīng)考慮其與其他通過CYP2C19代謝的藥物之間的潛在相互作用。曾觀察到氯吡格雷與艾司奧美拉唑之間的相互作用（見【藥物相互作用】），這一相互作用的臨床相關(guān)性尚不明確。作為預(yù)防，不建議艾司奧美拉唑與氯吡格雷合并使用。

6、在接受至少3個月以及絕大多數(shù)在接受一年PPI（如艾司奧美拉唑）治療的患者中，有重度低鎂血癥病例報道?？赡軙霈F(xiàn)低鎂血癥的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，如疲乏、手足抽搐、譫妄、驚厥、頭暈以及室性心律失常，但開始時往往是隱秘的，從而被忽略。在大多數(shù)患者中，在補(bǔ)鎂治療以及停用PPI后，低鎂血癥改善。

預(yù)期需延長PPI治療或合并用藥如地高辛或能導(dǎo)致低鎂血癥（如利尿劑）的藥物，醫(yī)學(xué)專業(yè)人士可考慮在開始PPI治療前及治療期間定期監(jiān)測血鎂濃度。

7、質(zhì)子泵抑制劑，尤其是使用高劑量及長期用藥時（>1年），可能會增加髖部、腕部和脊柱骨折的風(fēng)險，主要在老年人群或存在其他已知風(fēng)險因素的患者中。觀察性研究提示，質(zhì)子泵抑制劑可使骨折總體風(fēng)險增加10～40%。其中一部分也可能是由于其他風(fēng)險因素所致。對有骨質(zhì)疏松風(fēng)險的患者應(yīng)根據(jù)當(dāng)前臨床指南接受治療，并服用適量的維生素D和鈣劑。

8、實(shí)驗(yàn)室檢查的干擾

干擾神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的檢查。使用抗酸藥物治療期間，胃酸分泌減少會導(dǎo)致血清胃泌素增高。胃酸度降低也會導(dǎo)致嗜鉻粒蛋白A（CgA）增加。CgA水平升高可能會干擾神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的檢查，已報道的文獻(xiàn)指出，在進(jìn)行CgA水平檢測前，應(yīng)至少暫停PPI治療5天。如果5天后CgA和胃泌素水平?jīng)]有恢復(fù)正常，應(yīng)在停止艾司奧美拉唑治療后14天復(fù)檢。

9、腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量。由于嚴(yán)重腎功能不全的患者使用本品的經(jīng)驗(yàn)有限，治療時應(yīng)慎重（見【藥代動力學(xué)】）。

10、消化性潰瘍出血內(nèi)鏡止血后應(yīng)用高劑量艾司奧美拉唑時，肝功能受損患者80mg靜脈推注劑量不需調(diào)整，伴有輕至中度肝損害（Child-Pugh A和B級），最大持續(xù)滴注速度不超過6mg/h；伴有重度肝損害患者（Child-Pugh C級）最大持續(xù)滴注速度不超過4mg/h。治療成人GERD時，輕到中度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝功能損害的患者每日劑量不應(yīng)超過20mg（見【藥代動力學(xué)】）。

11、對駕駛和使用機(jī)器能力的影響：尚未觀察到這方面的影響。

12、呼吸道插管接受機(jī)械通氣的病人：使胃pH升高的藥物可能增加呼吸道插管監(jiān)護(hù)病室的病人醫(yī)院獲得性肺炎的危險。

13、急性間質(zhì)性腎炎

在服用PPI（包括本品）的患者中觀察到急性間質(zhì)性腎炎。急性間質(zhì)性腎炎可能發(fā)生在PPI治療期間任何時候，通常由特發(fā)性超敏反應(yīng)造成。如發(fā)生急性間質(zhì)性腎炎，應(yīng)停用本品。

14、艱難梭狀芽胞桿菌性腹瀉

已發(fā)表的觀察性研究表明，PPI治療可能會增加艱難梭狀芽胞桿菌性腹瀉的風(fēng)險，尤其是住院患者。如果腹瀉不改善，應(yīng)考慮該診斷。

患者應(yīng)根據(jù)醫(yī)療情況使用最低劑量和最短療程的PPI治療。

15、皮膚和系統(tǒng)性紅斑狼瘡

使用PPI（包括本品）的患者中已有皮膚紅斑狼瘡（CLE）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）報告。這些事件包括新發(fā)或已有自身免疫性疾病的加重。大部分PPI誘導(dǎo)的紅斑狼瘡病例為CLE。

使用PPI治療患者最常見的CLE是亞急性CLE（SCLE），發(fā)生在持續(xù)用藥數(shù)周至數(shù)年內(nèi)，患者包括嬰兒至老年人?？傮w上，觀察到組織學(xué)改變，但未累及器官。

使用PPI的患者中，SLE的報告較CLE少見。PPI相關(guān)的SLE通常較非藥物導(dǎo)致的SLE程度更輕。SLE通常起病于用藥開始后數(shù)天內(nèi)至數(shù)年，主要發(fā)生在年輕人至老年人。大部分患者表現(xiàn)為皮疹，然而也有關(guān)節(jié)痛和血細(xì)胞減少的報告。

避免超臨床指征長期使用PPI。使用本品的患者如果出現(xiàn)CLE或SLE相關(guān)癥狀或體征，需停用本品，建議患者去相關(guān)?？凭驮\評估。大多數(shù)患者在停用PPI后4至12周改善。血清學(xué)檢查（例如ANA）可能陽性，血清學(xué)檢測結(jié)果升高可能比臨床癥狀需要更長時間來恢復(fù)。

16、胃底腺息肉

長期（特別是超過1年）使用PPI，會增加胃底腺息肉風(fēng)險。大多數(shù)發(fā)生胃底腺息肉的患者無癥狀，是內(nèi)鏡檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的。應(yīng)根據(jù)醫(yī)療情況使用最短療程的PPI治療。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦使用艾司奧美拉唑的臨床資料有限。動物實(shí)驗(yàn)沒有顯示出艾司奧美拉唑?qū)游锱咛セ蛱プ邪l(fā)育有直接或間接的損害。用消旋體混合物（奧美拉唑）進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)也未顯示出其對動物妊娠、分娩或胎仔出生后發(fā)育有直接或間接的有害影響。但妊娠期婦女使用艾司奧美拉唑應(yīng)慎重。

尚不清楚艾司奧美拉唑是否會經(jīng)人乳排泄。尚未在哺乳期婦女中進(jìn)行過相關(guān)研究，因此在哺乳期間不應(yīng)使用本品。

【兒童用藥】

兒童不應(yīng)使用艾司奧美拉唑，因沒有相關(guān)的數(shù)據(jù)。

【老年用藥】

老年患者無需調(diào)整劑量。

【藥物相互作用】

1、艾司奧美拉唑?qū)ζ渌幬锼幋鷦恿W(xué)的影響

吸收受pH影響的藥物：

（1）在本品治療期間，由于胃酸下降，可增加或減少吸收過程受胃酸影響的藥物的吸收。與使用其他泌酸抑制劑或抗酸藥一樣，本品治療期間，酮康唑和依曲康唑和厄洛替尼等藥物的吸收會降低，而地高辛的吸收將增加。健康受試者接受奧美拉唑(20mg/日)和地高辛合并治療可使地高辛的生物利用度增加10%（10例受試者中有2例增幅達(dá)30%）。地高辛毒性罕有報告。但是，在老年患者采用高劑量的艾司奧美拉唑治療的情況下應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)加強(qiáng)對地高辛治療藥物水平的監(jiān)測。

（2）已報道奧美拉唑與一些蛋白酶抑制劑有相互作用，但這些藥物相互作用的臨床意義與機(jī)制卻并不很清楚。奧美拉唑治療期間增加了腸胃pH值，可能會改變其他蛋白酶抑制劑的吸收，其它可能的機(jī)制則為通過抑制CYP2C19酶引起藥物相互作用。也有報道阿扎那韋和奈非那韋在與奧美拉唑聯(lián)合給藥時，其血清濃度會降低，因此不建議聯(lián)合使用。健康志愿者同時服用奧美拉唑40mg每日一次和阿扎那韋300mg/利托那韋(ritonavir)100mg，可降低阿扎那韋的藥物暴露量(AUC,C_max和C_min大約降低75%)。阿扎那韋的劑量增加到400mg也不能彌補(bǔ)奧美拉唑的影響。質(zhì)子泵抑制劑(包括本品)不推薦與阿扎那韋同時服用。

健康志愿者奧美拉唑(20mg，每日一次)與阿扎那韋400mg/利托那韋100mg聯(lián)合使用導(dǎo)致阿扎那韋的暴露量與不聯(lián)用(阿扎那韋300mg/利托那韋100mg每日一次單藥治療)時的暴露量相比約下降30%。聯(lián)合使用奧美拉唑(40mg，每日1次)使奈非那韋的AUC,C_max和C_min下降了36～39%，其藥理活性代謝產(chǎn)物M8的平均AUC,C_max和C_min下降75～92%。對于沙奎那韋(saquinavir)(伴隨與利托那韋聯(lián)用)，已有報道在與奧美拉唑聯(lián)用(40mg，每日1次)時血清濃度增加(80～100%)。奧美拉唑20mg每日一次的治療，對地瑞那韋(darunavir)(伴隨利托那韋聯(lián)用)和安普那韋(amprenavir) (伴隨利托那韋聯(lián)用)的暴露量沒有影響。使用艾司奧美拉唑20mg，每日一次對安普那韋(伴或不伴與利托那韋聯(lián)用)的暴露量沒有影響。使用奧美拉唑40mg，每日一次對洛匹那韋(lopinavir)(伴隨與利托那韋聯(lián)用)的暴露量沒有影響。由于奧美拉唑和艾司奧美拉唑具有類似的藥效和藥代學(xué)性質(zhì)，因此，不推薦本品與阿扎那韋聯(lián)用，禁止本品和奈非那韋聯(lián)用。

經(jīng)CYP2C19代謝的藥物：

（3）CYP2C19是艾司奧美拉唑的主要代謝酶，故當(dāng)本品與經(jīng)CYP2C19代謝的藥物(如地西泮、西酞普蘭、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用時，這些藥物的血漿濃度可被升高，可能需要降低劑量。合用口服艾司奧美拉唑30mg可使經(jīng)CYP2C19代謝的地西泮的清除下降45%。合用口服艾司奧美拉唑40mg，可使癲癇患者的血漿苯妥英的谷濃度上升13%。因此，苯妥英治療期間，當(dāng)開始合用或停用本品時，建議監(jiān)測苯妥英的血藥濃度。奧美拉唑40mg每日一次使用增加了伏立康唑(voriconazole一種CYP2C19的底物) C_max和AUC_τ，分別為15%和41%。

（4）臨床試驗(yàn)顯示接受華法林治療的患者，合用口服艾司奧美拉唑40mg，其凝血時間在可接受范圍內(nèi)。然而，艾司奧美拉唑口服制劑上市后有報道，二者合用時個別病例有臨床顯著性的INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)上升。因此，在華法林或其它的香豆素衍生物治療期間，當(dāng)開始合用或停用本品時，建議監(jiān)測華法林的血藥濃度。

奧美拉唑和艾司奧美拉唑是CYP2C19的抑制劑，在一項(xiàng)交叉研究中，健康受試者接受40mg奧美拉唑給藥后，西洛他唑的C_max和AUC分別增加18%和26%，西洛他唑的一種活性代謝產(chǎn)物的C_max和AUC分別增加29%和69% 。

（5）在健康志愿者中，合用口服艾司奧美拉唑40mg可使西沙必利的血藥濃度－時間曲線下面積(AUC)增加32%，消除半衰期(t_1/2)延長31%，但并不明顯增高西沙必利的血漿峰濃度。合用本品不會加劇單用西沙必利所致的QTc間期的輕微延長作用。

（6）研究表明，本品對阿莫西林或奎尼丁的藥代動力學(xué)沒有具有臨床相關(guān)性的影響。

（7）未對高劑量靜脈給藥方案(80mg+8mg/h)進(jìn)行體內(nèi)相互作用的研究，在該給藥方案下，艾司奧美拉唑?qū)?jīng)由CYP2C19 代謝的藥物的影響可能會更加顯著，在為期3天的靜脈給藥期間，應(yīng)密切監(jiān)測患者的不良反應(yīng)。

（8）健康受試者中的研究結(jié)果顯示，氯吡格雷(300mg負(fù)荷劑量/75mg日維持劑量)和艾司奧美拉唑(40mg p.o.日劑量)之間會發(fā)生藥代動力學(xué)(PK)/藥效學(xué)(PD)相互作用，導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的暴露量平均下降40%，最終導(dǎo)致血小板聚集的最大抑制作用(ADP誘導(dǎo))平均下降14%。

（9）在健康受試者研究中，使用氯吡格雷與艾司奧美拉唑20mg+阿司匹林(ASA) 81mg的固定劑量聯(lián)合給藥與使用氯吡格雷單獨(dú)給藥相比，氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的暴露量下降幾乎40%。但是，氯吡格雷組和氯吡格雷+復(fù)方制劑(艾司奧美拉唑+ASA)組中受試者的血小板聚集最大抑制水平(ADP誘導(dǎo))相同。

（10）在觀察研究和臨床研究中，均報告艾司奧美拉唑的PK/PD相互作用所產(chǎn)生的重大心血管事件導(dǎo)致與臨床效果不一致的數(shù)據(jù)。因此在注意事項(xiàng)中，提出不鼓勵與氯吡格雷同時使用。

不明的作用機(jī)制：

（11）據(jù)報道，與艾司奧美拉唑合并用藥可增加他克莫司的血清水平。

（12）已有報道，在一些患者中，與PPI合并用藥時，甲氨蝶呤水平升高。在服用高劑量甲氨蝶呤的情況下，可能需考慮暫停艾司奧美拉唑治療。

2.其他藥物對艾司奧美拉唑藥代動力學(xué)的影響：

艾司奧美拉唑經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝。同時口服艾司奧美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉霉素(500mg每日二次)，可使機(jī)體對艾司奧美拉唑的暴露量(AUC)加倍。艾司奧美拉唑與CYP2C19，CYP3A4共同抑制劑合用可使艾司奧美拉唑的暴露增加兩倍以上。CYP2C19和CYP3A4的抑制劑伏立康唑增加奧美拉唑AUC_τ280%。以上兩種情形艾司奧美拉唑的劑量不必作常規(guī)調(diào)整。然而對于嚴(yán)重肝損害和需要長期治療的患者應(yīng)該考慮調(diào)整本品的劑量。

已知可誘導(dǎo)CYP2C19或CYP3A4或同時誘導(dǎo)兩者的藥物(如利福平和貫葉連翹)可通過增強(qiáng)艾司奧美拉唑的代謝而導(dǎo)致艾司奧美拉唑血清水平降低。
【藥物過量】

過量使用艾司奧美拉唑的經(jīng)驗(yàn)非常有限，病人口服艾司奧美拉唑280mg后，癥狀主要表現(xiàn)為胃腸道癥狀和無力。病人單劑量口服艾司奧美拉唑80mg以及24小時內(nèi)靜脈給予艾司奧美拉唑308mg后無異常反應(yīng)。沒有已知的針對艾司奧美拉唑的特異性解毒劑。艾司奧美拉唑廣泛地與血漿蛋白結(jié)合，因此難以透析。對任何過量引起的中毒的治療，應(yīng)采用對癥處理和全身支持療法。

【藥理毒理】

藥理作用

艾司奧美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，通過特異性地抑制胃壁細(xì)胞H⁺-K⁺ATP酶而阻斷胃酸分泌的最后步驟。艾司奧美拉唑在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為活性成分，對基礎(chǔ)胃酸分泌和受刺激后的胃酸分泌均產(chǎn)生抑制。

毒理研究

遺傳毒性：

艾司奧美拉唑：艾司奧美拉唑Ames試驗(yàn)、在體大鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性；體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果為陽性。奧美拉唑：奧美拉唑體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、在體小鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變和在體小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陽性。

生殖毒性：

艾司奧美拉唑：妊娠大鼠、妊娠兔于器官形成期經(jīng)口給予艾司奧美拉唑鎂，劑量分別達(dá)280mg/kg/天、86mg/kg/天（按體表面積計算，分別約為人口服劑量40mg的68倍、41倍），未見致畸作用。

大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中（設(shè)置了評價骨骼發(fā)育的額外指標(biāo)），經(jīng)口給予艾司奧美拉唑鎂14～280mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的3.4～68倍）。138mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的34倍）及更高劑量組可見新生幼仔及出生后早期幼仔（出生至斷奶）的存活率降低。69mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的17倍）及更高劑量組可見幼仔在斷奶后即刻出現(xiàn)體重及體重增量明顯降低，神經(jīng)行為發(fā)育或一般發(fā)育延遲。此外，14mg/kg/天（按體表面積計，約為人口服劑量40mg的3.4倍）及更高劑量組可見幼仔的股骨長度、寬度及皮質(zhì)骨厚度降低，脛骨生長板厚度降低，輕微至輕度的骨髓細(xì)胞減少。138mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的34倍）及更高劑量組可見大鼠子代股骨骺板發(fā)育不良。

大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，親代大鼠于妊娠第7天至產(chǎn)后第21天（幼仔離乳）經(jīng)口給予艾司奧美拉唑鎂14～280mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的3.4～68倍），可見對妊娠及哺乳期大鼠母體骨骼的影響。138mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的34倍）及更高劑量組可見母鼠股骨重量降低達(dá)14%（與安慰劑組相比）。艾司奧美拉唑鍶在等摩爾劑量下進(jìn)行的大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)，可見與艾司奧美拉唑鎂類似的母體及幼仔結(jié)果。

在一項(xiàng)追加的發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠第7天或第16天至分娩經(jīng)口給予艾司奧美拉唑鎂280mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的68倍），追加了觀測時間點(diǎn)來評價幼仔自出生后2天至成年期的骨骼發(fā)育情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)母鼠僅在妊娠期給藥時，未見對子代在任何年齡時的骨骺板形態(tài)學(xué)的影響。

奧美拉唑：使用奧美拉唑試驗(yàn)結(jié)果評估艾司奧美拉唑?qū)ι吧彻δ艿臐撛谟绊憽４笫蠼?jīng)口給予奧美拉唑達(dá)138mg/kg/天(按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的34倍)，未見對母體生殖功能的影響。妊娠大鼠、妊娠兔于器官形成期經(jīng)口給予奧美拉唑，劑量分別達(dá)138mg/kg/天、69.1mg/kg/天（按體表面積計算，均約為人口服劑量40mg的34倍），未見致畸作用。妊娠兔在器官形成期給予奧美拉唑6.9～69.1mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的3.4～34倍），可見劑量依賴性的胚胎死亡、吸收胎和流產(chǎn)率升高。親代大鼠于交配前至哺乳期給予奧美拉唑13.8～138mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的3.4～34倍），子代可見劑量依賴性的胚胎/胎仔毒性和出生后發(fā)育毒性。

致癌性：使用奧美拉唑試驗(yàn)結(jié)果評估艾司奧美拉唑的致癌性。大鼠兩項(xiàng)2年致癌性試驗(yàn)中，奧美拉唑劑量為1.7、3.4、13.8、44.0和140.8mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的0.4～34倍），雄性與雌性動物中均劑量依賴性出現(xiàn)胃腸嗜鉻樣（ECL）細(xì)胞類癌；其中雌性動物的發(fā)生率明顯高于雄性動物，雌性動物中奧美拉唑的血藥濃度高于雄性動物。胃類癌在未給藥動物中很少出現(xiàn)，而雌性動物和雄性動物給藥組中均出現(xiàn)ECL細(xì)胞增生。

另一項(xiàng)試驗(yàn)中，雌性大鼠連續(xù)1年給予奧美拉唑13.8mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的3.4倍），之后停藥1年，未見類癌產(chǎn)生。但大鼠給藥1年時,出現(xiàn)與藥物相關(guān)的ECL細(xì)胞增生（給藥組94%，對照組10%），第二年時給藥組與對照組之間的差異縮小，但給藥組ECL細(xì)胞增生的發(fā)生率仍較高（46%/26%）。1只大鼠（2%）出現(xiàn)胃腺癌，而在給藥2年時雄性與雌性大鼠中均未見發(fā)生。從歷史資料來看，該種屬大鼠無發(fā)生類似腫瘤的記載，由于僅出現(xiàn)一例，其意義難以判斷。奧美拉唑小鼠78周致癌性試驗(yàn)中，未見腫瘤發(fā)生率增加，但該試驗(yàn)結(jié)果不明確。

幼齡動物毒性：幼年大鼠經(jīng)口給予艾司奧美拉唑鎂鹽，劑量為70～280mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的17～68倍），從出生后第7天至35天連續(xù)給藥28天，恢復(fù)期14天。高劑量280mg/kg/天劑量組可見死亡動物數(shù)量增加；140mg/kg/天（按體表面積計算，約為人口服劑量40mg的34倍）及更高劑量組可見給藥相關(guān)的體重降低（約14%）及體重增量降低，股骨重量減輕和長度縮短，并影響總體生長。艾司奧美拉唑鍶在等摩爾劑量下進(jìn)行上述試驗(yàn)，可見類似結(jié)果。

【藥代動力學(xué)】

1、吸收與分布

健康受試者穩(wěn)態(tài)時的表觀分布容積約為0.22L/kg體重。本品的血漿蛋白結(jié)合率為97%。

2、代謝與排泄

本品完全經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)(CYP)代謝。本品大部分代謝依靠特異性同工酶CYP2C19，生成艾司奧美拉唑的羥化物和去甲基代謝物。剩余部分依靠另一特異性同工酶CYP3A4代謝生成艾司奧美拉唑砜，后者是血漿中的主要代謝物。

以下的參數(shù)主要反映CYP2C19功能正常的個體，即快代謝者的藥代動力學(xué)特征。

總血漿清除率在單次用藥后約為17L/h，多次用藥后約為9L/h。血漿消除半衰期在重復(fù)每日1次用藥后約為1.3小時。重復(fù)用藥后艾司奧美拉唑的暴露量增大，具有劑量依賴性，但在多次用藥后可導(dǎo)致非線性的劑量/暴露量關(guān)系。這種時間和劑量依賴性是由于首過代謝和機(jī)體總清除率降低所致，而造成這種降低的原因可能是艾司奧美拉唑和(或)其代謝物艾司奧美拉唑砜抑制了CYP2C19。

按每日一次用藥時，本品在兩次用藥期間從血漿中完全消除，沒有累積的趨勢。多次靜脈注射給予40mg后，平均血漿峰濃度約為13.6mmol/L?？诜鄳?yīng)劑量后的平均血漿峰濃度約為4.6mmol/L。靜脈給藥后的總暴露與口服給藥相比有少量增加(約30%)。艾司奧美拉唑經(jīng)30分鐘靜脈輸注給藥（40mg，80mg或120mg）后繼而連續(xù)輸液給藥（4mg/h或8mg/h）達(dá)23.5小時，總暴露量呈劑量線性增加。

本品的主要代謝物對胃酸分泌無影響。單次口服后，近80%的艾司奧美拉唑以代謝物形式從尿中排泄，其余的從糞便中排出。尿中的原形藥物不到1%。

3、特殊患者人群

西方人群中大約1～3%的個體缺乏有活性的CYP2C19酶，稱為慢代謝者；而慢代謝者在亞洲人群中所占的比例約為13～23%。這部分個體可能主要通過CYP3A4代謝艾司奧美拉唑。每日一次艾司奧美拉唑40mg重復(fù)給藥后，慢代謝者的平均總暴露量(AUC)比具有活性CYP2C19的個體(快代謝者)高出近100%，平均血漿峰濃度增加約60%。靜脈給予本品可觀察到相似的差異。這些發(fā)現(xiàn)與艾司奧美拉唑的用藥劑量無關(guān)聯(lián)。

本品在老年人(71～80歲)中的代謝沒有顯著性的變化。

單劑口服給予艾司奧美拉唑40mg后，女性的平均總暴露量超過男性約30%。每日一次重復(fù)給藥后未觀察到性別的差異。靜脈給予艾司奧美拉唑可觀察到相似的差異。這些發(fā)現(xiàn)與艾司奧美拉唑的劑量無關(guān)。

在有輕中度肝功能損害的患者中，艾司奧美拉唑的代謝可能會減弱。嚴(yán)重肝功能損害的患者代謝率降低，可使艾司奧美拉唑的暴露量增加1倍。因此，嚴(yán)重肝功能損害的GERD患者所使用的最大劑量不應(yīng)超過20mg。每日用藥一次時本品或其主要代謝產(chǎn)物沒有累積的趨勢。

消化性潰瘍出血內(nèi)鏡止血后應(yīng)用高劑量艾司奧美拉唑時，肝功能受損患者80mg靜脈推注劑量不需調(diào)整，伴有輕至中度肝損害（Child-Pugh A和B級），最大持續(xù)滴注速度不超過6mg/h；伴有重度肝損害患者（Child-Pugh C級）最大持續(xù)滴注速度不超過4mg/h。

在腎功能減退的患者中還沒有進(jìn)行過類似的研究。由于腎臟只擔(dān)負(fù)本品的代謝物而不是原形藥物的排泄，因此在腎功能損害的患者中，本品的代謝預(yù)期不會發(fā)生變化。

【貯藏】

遮光，密閉，在30℃以下保存。

【包裝】

中硼硅玻璃管制注射劑瓶、冷凍干燥注射用局部覆聚四氟乙烯膜鹵化丁基橡膠塞（溴化）、硬紙盒包裝。10瓶/盒。

【有效期】

24個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】

YBH02082021

【批準(zhǔn)文號】

國藥準(zhǔn)字H20183130

【藥品上市許可持有人及生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：福安藥業(yè)集團(tuán)湖北人民制藥有限公司

地 址：湖北省武漢市東西湖區(qū)柏泉祁家山特1號

郵政編碼：430042

電 話：027-83413589

傳 真：027-83413711

網(wǎng) 址：http://www.szxinmeida.com/hbrmzy/